黄连解毒汤及其模拟组合调节高血脂症模型小鼠血脂代谢的初步研究

黄连解毒汤加减方、拆方等研究证实黄连解毒汤对高血脂模型小鼠胆固醇和甘油三酯均有明显的降低作用。临床研究结果表明黄连解毒汤对高血脂的调节效果不亚于辛伐他汀，且安全性较高，对肝肾功能无明显损害。生物碱、黄酮、环烯醚萜苷是黄连解毒汤中主要的三大类成分，其中含量较高的分别为小檗碱、黄芩苷和栀子苷。本文通过模拟体系，探讨小檗碱、黄芩苷和栀子苷含量变化对黄连解毒汤调节模型小鼠血脂代谢的影响。

C57BL/6J小鼠随机分为8组。正常对照组给予标准饲料，其他组给予高脂饲料，室内温度23±2℃，自由饮食和摄水。黄连、黄芩、黄柏、栀子按质量3：2：2：3分别称取，加10倍量水煎煮1.5 h，收集滤液；再加8倍量水煎煮1.5 h，收集滤液；合并两次滤液，浓缩至1g生药/mL。采用HPLC测定小檗碱、黄芩苷、栀子苷的含量。模拟药物根据黄连解毒汤HPLC含量测定的结果配制。

正常对照组和模型组灌胃相同体积生理盐水，阳性药物组灌胃辛伐他汀，其他组分别灌胃相应中药或模拟药物。连续给药四周后采血，测TC、TG、SOD、LDL、Lp-PLA₂、LCAT等指标。

造模12周后取血测总胆固醇，与正常对照组相比，模型组和给药组小鼠胆固醇显著升高（P<0.05），提示高血脂小鼠造模成功。给药后，与模型组相比，阳性药物组、黄连解毒汤组、黄连解毒汤模拟药物组和小檗碱高剂量模拟药物组TC、TG和LDL水平均明显下降（P<0.05），其中，小檗碱高剂量模拟药物对TC、TG和LDL降低趋势最为明显。与阳性药物组相比，黄芩苷高剂量模拟药物组和缺栀子苷模拟药物组各项指标明显上升（P<0.05）。

与正常对照组相比，模型组Lp-PLA₂升高（P<0.05）。与模型组相比，各给药组Lp-PLA₂均有不同程度下降；其中，阳性药物组和小檗碱高剂量模拟药物组明显降低（P<0.05）。与阳性药物组相比，黄芩苷高剂量模拟药物组和缺栀子苷模拟药物组则明显升高（P<0.05）。

与正常对照组相比，模型组SOD表达明显下降（P<0.05）。与模型组相比，各给药组SOD表达均有上升；其中，阳性药物组、黄连解毒汤组、黄连解毒汤模拟药物组和小檗碱高剂量模拟药物组表达均明显升高（P<0.05）。与阳性药物组相比，黄芩苷高剂量模拟药物组和缺栀子苷模拟药物组SOD表达显著降低（P<0.05）。

与正常对照组相比，模型组LCAT表达明显下降（P<0.05）。与模型组相比，各给药组LCAT表达均有上升；其中，阳性药物组、黄连解毒汤组、黄连解毒汤模拟药物组和小檗碱高剂量模拟药物组表达均明显升高（P<0.05）。与阳性药物组相比，黄芩苷高剂量模拟药物组和缺栀子苷模拟药物组LCAT表达明显下降（P<0.05）。

黄连解毒汤及其模拟药物对胆固醇作用效果基本相近，其中小檗碱能从抑制炎症因子、延缓血管内皮损伤、促进脂质逆转运与清除等多角度促进脂代谢平衡。增加复方黄连解毒汤模拟药物中小檗碱的含量有利于降低TC、TG、LDL等指标，同时显著抑制Lp-PLA₂等炎症因子的表达。而高剂量的黄芩苷则使复方抗炎作用明显弱化，且不利于发挥复方整体的降脂作用。通过研究结果可以推测，以小檗碱为代表的生物碱类是黄连解毒汤调节血脂代谢的关键组分。

黄连解毒汤中黄芩苷等黄酮类组分、黄连提取物和栀子提取物均有抗氧化活性，但与栀子黄色素相比，栀子苷的抗氧化作用稍弱。研究结果表明，不同比例的模拟组合药物都能提高高血脂小鼠的SOD活性，增强抗氧化能力；但黄芩苷高剂量组SOD表达明显弱于黄连解毒汤模拟药物组和小檗碱高剂量组，从侧面表明高剂量的黄芩苷有可能削弱复方中以小檗碱为代表的生物碱类成分的抗氧化作用。

LACT是胆固醇逆转运（RCT）过程中催化胆固醇生成胆固醇酯的关键酶，在黄连解毒汤模拟药物中小檗碱比例的增加能明显提高LCAT的表达，有利于外周胆固醇通过RCT途径加速代谢，而缺少栀子苷的模拟药物和高剂量黄芩苷组则LCAT表达明显低于其他给药组，表明小檗碱和栀子苷在复方降脂过程中具有协同作用。

小檗碱+黄芩苷+栀子苷和黄连解毒汤全方在大鼠各个肠段的有效渗透系数、吸收速率参数均明显优于小檗碱单体。小檗碱、小檗碱+黄芩苷、小檗碱+栀子苷以及小檗碱+黄芩苷+栀子苷的药动学研究表明，栀子苷对小檗碱吸收有明显促进作用，而黄芩苷则相反，但三者组合则又能降低黄芩苷对小檗碱吸收的影响。由于栀子苷的吸收和分布均较快，血药浓度达峰时间为三者中最快，且消除相对缓慢，也为栀子苷促进复方中其他成分的吸收和代谢提供了可能。

综上所述，在复方中促进小檗碱的吸收和代谢，以及弱化黄芩苷对复方整体的影响是栀子苷发挥降脂作用的一个重要方面。而栀子苷与其他成分的优化配比还有待深入研究。